БЕЛАЯ КНИГА. Репродуктивные факторы и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в жизни женщины

Репродуктивные факторы и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в жизни женщины

С.А.ШТУНКЕЛЬ
КОНТАКТЫ
Синтия А. Штункель (Cynthia A Stuenkel), Медицинский факультет, Отделение эндокринологии и метаболизма, Медицинская школа Калифорнийского университета в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния, США; castuenkel@health.ucsd.ed

Обращаем Ваше внимание, что данный текст  не является официальной версией документа

АННОТАЦИЯ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина смерти женщин в развитых и развивающихся странах. Наряду с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний было отмечено влияние ряда репродуктивных факторов.

Цель данной «Белой книги», опубликованной Международным обществом по менопаузе в связи со Всемирным днем менопаузы 2023 года, заключается в анализе основных женских репродуктивных факторов с точки зрения потенциального сердечно-сосудистого риска и обзоре рекомендаций по его минимизации.

В первую очередь рассматриваются факторы, связанные с менструальным циклом, неблагоприятными исходами беременности, лечением рака молочной железы и менопаузой. Каждая из этих категорий вопросов связана с рядом изменений, которые по данным наблюдательных исследований ассоциируются с повышенным сердечно-сосудистым риском.

В современной клинической практике поощряется учет этих репродуктивных факторов, что позволяет информировать пациентов и побуждать их к проведению первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний на ранних этапах их жизни, а не в более позднем возрасте. Для повышения эффективности процесса обнаружения факторов риска, скрининга и возможного обнаружения ССЗ, а также, в оптимальном варианте, при первичной или вторичной профилактике ССЗ, предлагается возможность организации специализированной целевой терапии с участием профильных специалистов.

Укрепление здоровья сердечно-сосудистой системы женщин имеет далеко идущие последствия для них самих, их семей и их потомства. Пора придать вопросу о здоровье сердечно-сосудистой системы женщин первостепенное значение.

Введение
Несмотря на достижения в области диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) они остаются основной причиной смерти женщин во всех развитых и развивающихся странах мира. По данным Всемирной федерации сердца (WHF), ССЗ, включая болезни сердца и инсульт, представляют собой наиболее распространенные неинфекционные заболевания в мире и приводят почти к 20,5 млн. смертей, более 75% которых приходится на страны с низким и средним уровнем дохода (1).

Каждый год на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится 35% всех смертей женщин – этот показатель более чем в 13 раз превышает смертность от рака молочной железы и выше смертности от всех видов рака вместе взятых (2).

В 2021 году Комиссия Лансет (англ. Lancet) «Женщины и сердечно-сосудистые заболевания» поставила задачу снизить глобальное бремя ССЗ у женщин к 2030 году (3). Представители данной международной группы специалистов подчеркнули, что «сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему недостаточно хорошо изучены, недостаточно часто распознаются, недостаточно часто диагностируются и недостаточно часто становятся объектом терапии».

Одной из задач комиссии было привлечение внимания мировой общественности к половым и гендерным различиям в сфере ССЗ(3). Годом позже Американская ассоциация сердца (AHA) выступила с призывом принять меры по повышению осведомленности о ССЗ у женщин4. Для обеих групп основной проблемой было то, что темпы снижения смертности от ССЗ, в том числе от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта, наблюдавшиеся в течение последних четырех десятилетий, начали падать (3,4).

Необходимость повышения осведомленности
У женщин произошло снижение уровня воспринимаемого риска – основного фактора, связанного с соблюдением рекомендаций по профилактике ССЗ (5,6).

По сравнению с данными, полученным десятью годами ранее, в 2019 году женщины на 74% реже отмечали ССЗ в качестве основной причины смертности (7) и в два раза чаще чем ССЗ (16,5% по сравнению с 7,9%) в качестве основной причины смертности обозначали рак молочной железы (7).

Факторы риска ССЗ у женщин можно разделить на три категории: традиционные факторы риска, недостаточно часто распознаваемые факторы риска и факторы риска, связанные с полом (3).

На традиционные факторы чаще всего направлены медицинские вмешательства и рекомендации по изменению образа жизни. К ним относятся заболевания: гипертензия, дислипидемия и диабет; а также проблемы, связанные с образом жизни: ожирение, нездоровое питание, сидячий образ жизни, курение и использование табака.

Гипертензия – «ведущий фактор риска ССЗ в мире и самая значительная и недооцененная нагрузка на здоровье женщин» (3). У женщин выше риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), ассоциированного с гипертензией, дислипидемией и диабетом, чем у мужчин (3).

Ожирение – самый важный модифицируемый фактор риска развития гипертензии, который значительно влияет на смертность среди женщин. Недооцениваются такие факторы, как психосоциальные факторы риска (депрессия и тревожность); жестокое обращение и насилие со стороны сексуального партнера (вызывающие хронический стресс); социально-экономический и культурный статус, расовая принадлежность и бедность; низкий уровень медицинской грамотности; экологические факторы риска (загрязнение воздуха). В последние годы в центре внимания оказались полоспецифичные факторы риска. К ним относятся преждевременная менопауза, гестационный диабет, гипертензивные расстройства беременности, преждевременные роды, поликистоз яичников, системные воспалительные и аутоиммунные заболевания (3).

Проявления острых коронарных синдромов могут отличаться у мужчин и женщин, хотя у большинства из них они сопровождаются типичной болью или дискомфортом в грудной клетке (8).

У женщин к наблюдаемым симптомам могут также относиться нетипичная боль в груди, одышка, слабость, усталость и расстройство желудка (8).

По данным недавнего опроса, меньшее количество женщин относит эти классические симптомы – боль в груди, онемение, боль в челюсти или стеснение в груди – к обычным признакам ишемии миокарда и сердечного приступа (7). Из-за того что симптомы не распознаются, а обращение за медицинской помощью и ее предоставление происходят с задержкой, сохраняются различия между полами (4).

Различия в оказании медицинской помощи (по сравнению с мужчинами), существовавшее в 90-х годах, сохраняются и сегодня. Среди пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) женщины в возрасте до 65 лет реже достигали целевого показателя «времени от двери до баллона» в пределах 90 минут (4). Женщины с той же историей болезни, что и мужчины, реже направлялись на катетеризацию сердца (4). Среди пациентов с ИМ с обструктивными коронарными артериями смертность была выше у женщин, особенно в более молодом возрасте (4). Наконец, внутрибольничная смертность после процедур реваскуляризации была выше у женщин (4).

Среди пациентов с ишемическим инсультом женщины реже доставлялись в больницу службой скорой помощи, им реже проводились диагностические исследования с визуализацией в течение целевого показателя в 25 минут и они реже получали тканевой активатор плазминогена в течение целевого показателя в 2 часа (4).

Несмотря на приведенные доказательства того, что это необходимо, около 20% студентов-медиков отметили, что либо вообще не обучены, либо обучены в минимальной степени вопросам медицинской помощи, связанной с полом. В сфере клинического образования необходимо акцентировать внимание на факторах риска, характерных для или преимущественно встречающихся у женщин. Необходимо обеспечить междисциплинарное сотрудничество между медицинскими специалистами. Требуются научные исследования, привлечение общественности, развитие государственной политики и законодательных мер. В ходе проведения информационных кампаний необходимо делать акцент на множественные преимущества профилактики и оптимизации сердечно-сосудистого здоровья на протяжении всей жизни (4).  Это масштабные и сложные задачи, значение которых признается во всем мире (2).

Факторы риска, связанные с женским полом

В течение жизни женщин инфаркт и инсульт впервые проявляются в возрасте ≥ 70 лет. При этом предшествующие этому периоду десятилетия можно считать уникальным «окном» возможностей для выявления факторов риска и проведения вмешательства (9). За последние 5 лет возрос интерес к половым различиям в развитии ССЗ, выявляется все большее число полоспецифичных факторов, которые помогают распознать и оценить риск развития ССЗ у женщин (табл 1, 10- 17) . Установлены генетические связи между кардиометаболическими расстройствами и рисками, специфичными для пола. Необходимо провести интеграцию факторов риска, специфичных для женского пола, в количественную оценку риска на протяжении всей жизни (4).

Наряду с традиционными факторами риска Всемирная федерация сердца (WHF) относит к факторам риска развития ССЗ повышенное артериальное давление или диабет во время беременности и менопаузы (2). Преэклампсия и преждевременная менопауза (в возрасте до 40 лет) в анамнезе официально признаны AHA и Американской коллегией кардиологов (ACC) в качестве факторов, повышающих риск (19), однако полоспецифичные факторы риска еще не были включены в официальные калькуляторы оценки риска.

Цель данной «Белой книги», опубликованной Международным обществом по менопаузе в связи со Всемирным днем менопаузы 2023 года, заключается в анализе основных женских репродуктивных факторов с точки зрения потенциального сердечно-сосудистого риска и обзоре рекомендаций по его минимизации. Несмотря на то что традиционно в «Белой книге» IMS особое внимание уделяется вопросам, связанным менопаузальным переходом и постменопаузальным периодом, основной акцент этой «Белой книги» был выбран в связи с появлением убедительных доказательств того, что сердечно-сосудистое здоровье женщин в среднем возрасте и далее является отражением репродуктивных событий в течение всей жизни женщины. Здесь рассматриваются репродуктивные факторы, связанные с менструальным циклом, неблагоприятными исходами беременности, лечением рака молочной железы, менопаузой, и др.

 Менструальный цикл

В 2006 г. Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG) опубликовала заключение комитета под названием «Менструация у девочек и подростков: использование менструального цикла в качестве жизненно важного показателя» (англ. Menstruation in Girls and Adolescents: Using the Menstrual Cycle as a Vital Sign) (20). Суть документа заключалась в том, что, как только у девочек начинается менструация, клиницисты должны при каждом посещении спрашивать пациентку о первом дне последней менструации и характере кровотечения. Включение оценки менструального цикла в качестве «жизненно важного показателя» позволяет подчеркнуть важность менструации для общего состояния здоровья. Выявление аномалий менструального цикла в подростковом возрасте может способствовать раннему обнаружению потенциальных проблем со здоровьем у взрослых. К характеристикам менструального цикла, связанным с сердечно-сосудистым риском, относятся: преждевременное, позднее или нерегулярное менархе, синдром поликистозных яичников и функциональная гипоталамическая аменорея. Также учитываются риски, связанные с гормональной контрацепцией (11).

Раннее менархе

Практически всегда при обсуждении факторов риска развития ССЗ, связанных с полом, рассматривается раннее или преждевременное менархе, определяемое некоторыми исследователями как возраст до 12 лет, а некоторыми другими – как ≤ 10 лет (10-15,17). По данным «Исследования здоровья медсестер» (англ. Nurses' Health Study), многофакторный скорректированный риск развития ССЗ при раннем менархе ≤ 10 лет составляет 1,22 (1,09-1,36) (21). В зонтичном обзоре, включающем 33 исследования, отношение рисков (ОР) для совокупного показателя сердечно-сосудистых заболеваний составило 1,15 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,02-1,28) (22) (Табл. 2). Преждевременное менархе связано с развитием метаболического синдрома, увеличением индекса массы тела (ИМТ) и висцеральным ожирением (15).

Нерегулярность менструального цикла

В «Исследовании здоровья медсестер» (англ. Nurses' Health Study) было показано, что нерегулярность менструального цикла в течение репродуктивного периода связана с преждевременной смертностью (< 70 лет) (23). В течение более 24 лет наблюдений 79 505 женщин пременопаузального возраста без ССЗ, рака или сахарного диабета сообщали о продолжительности и регулярности менструального цикла. К исходам относилась преждевременная (до 70 лет) смертность по любым причинам и по конкретным причинам. У тех женщин, у которых цикл всегда был нерегулярным или отсутствовал, риск преждевременной смерти (до 70 лет) от ССЗ и рака был повышен. По данным многофакторных моделей, при нерегулярности или отсутствии менструаций в возрасте 14-17 лет риск преждевременной смерти был выше (относительный риск (ОР) 1,22; p = 0,006); при нерегулярности менструаций в возрасте 18-22 лет риск был еще выше (ОР 1,39; p = 0,004); а при нерегулярности менструаций в возрасте 29-46 лет риск преждевременной смерти был самым высоким (ОР 1,50; p = 0,001) (23). Значительно повышенный риск преждевременной смертности сохранялся и после корректировки по индексу массы тела, физической активности, факторам образа жизни, а также после исключения женщин с гирсутизмом и явными признаками синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) (23).

Синдром поликистозных яичников

Возможное наличие сердечно-сосудистого риска у женщин с СПКЯ проявляется в часто наблюдаемом развитии метаболического синдрома и его компонентов (гиперандрогении, ожирения, инсулинорезистентности, дислипидемии и гипертонии) с признаками развития субклинических и клинических ССЗ (24). В метаанализе когортных исследований отношение шансов развития ишемической болезни сердца составило 2,77 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,12- 3,61) (25). Однако на семинаре Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) в 2021 г. было отмечено, что доказательства независимой ассоциации между СПКЯ и ССЗ неубедительны (26). С другой стороны, в «Международном руководстве по лечению СПКЯ» 2023 г. содержатся рекомендации по учету СПКЯ в качестве фактора риска развития ССЗ при применении инструментов оценки риска, и по включению женщин с СПКЯ в группу повышенного риска развития ССЗ и, возможно, смертности от ССЗ, а также рекомендации по проведению оценки наличия у таких женщин факторов риска развития ССЗ. Профилактические стратегии должны быть приоритетными (27).

Функциональная гипоталамическая аменорея

Вопрос о том, связана ли функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА), представляющая собой спектр клинических расстройств, таких как экстремальное ограничение приема пищи (нервная анорексия), чрезмерные энергозатраты (атлетическая триада) или стресс-индуцированная аменорея, с повышением риска развития ССЗ, остается открытым (28,29). На моделях приматов со стресс-индуцированной аменореей наблюдались нарушения сосудодвигательных реакций коронарных сосудов и преждевременный атеросклероз³⁰. В результатах исследования под названием «Оценка синдрома ишемии у женщин» (WISE) сообщалось о дисфункции эндотелия у женщин с ФГА (31). Для подтверждения долгосрочного риска ССЗ необходимо провести дополнительные исследования.

Гормональная контрацепция

Связь применения пероральных контрацептивов (ПК) с повышеннием краткосрочных рисков развития ССЗ (тромбоз, инсульт, ишемическая болезнь сердца), о которой сообщалось на ранних этапах, отражала применение более высоких доз этинилэстрадиола, чем те, которые назначаются в настоящее время (< 35 мкг, а часто и < 20 мкг) (15). 

По результатам недавнего анализа, проведенного на основе базы «Биобанк Великобритании» (англ. UK Biobank), увеличение риска инсульта (ОР 2,49; 95% ДИ 1,44-4,30) наблюдалось преимущественно в течение первого года применения (32). Рекомендации по отказу от приема ПК относятся к женщинам, которые курят и находятся в возрасте старше 35 лет, а также к женщинам с неконтролируемой гипертонией или тромбофилией (15). 

У женщин с мигренью при приеме ПК повышается риск инсульта; у женщин с дислипидемией повышается риск ИМ и инсульта (22). У женщин с повышенным артериальным давлением во время беременности в анамнезе, которые затем использовали комбинированные ПК (КОК), риск развития инфаркта миокарда и венозной тромбоэмболии (ВТЭ) был выше, чем у тех, кто применял КОК и не имел такого анамнеза (33). Для женщин с ССЗ или высоким исходным риском развития ССЗ предпочтительнее использовать обратимые контрацептивы длительного действия и решения, содержащие только прогестины (14). Прогестины могут оказывать независимое влияние на здоровье сосудов (34). Риск тромбоза, по-видимому, ниже при использовании ПК, содержащих норгестрел или левоноргестрел, по сравнению с ПК, содержащими дезогестрел или гестоден; риск может быть еще выше при использовании дроспиренона (35). Вопрос о том, связано ли применение ПК с долгосрочными рисками развития ССЗ или возможными преимуществами, заслуживает дополнительного изучения (36).

Бесплодие

В проспективном когортном «Исследовании здоровья медсестер II» (англ. Nurses' Health Study II) (n = 103 729) 27,6% участниц сообщили о бесплодии (37). У лиц с бесплодием в анамнезе риск ИБС был выше (ОР 1,13; 95% ДИ 1,01-1,26), особенно при более раннем возрасте бесплодия (≤ 25 лет) (ОР 1,26; 95% ДИ 1,09-1,46). Причинами бесплодия были преимущественно овуляторные нарушения (ОР 1,28; 95% ДИ 1,05-1,55) или эндометриоз (ОР 1,42; 95% ДИ 1,09-1,85). Наличие у женщин СПКЯ или сниженного овариального резерва не уточнялось, как не уточнялась и информация о препаратах, применяемых для индукции овуляции, и о наличии воспаления. По результатам проспективного исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) наличие бесплодия на исходном уровне было связано с повышенным риском развития сердечной недостаточности, особенно – с сохраненной фракцией выброса (ОР 1,27; p = 0,002) (38). Эта связь не зависела от традиционных факторов риска развития ССЗ. Следует отметить, что перипартальные сердечно-сосудистые осложнения (преэклампсия, сердечная недостаточность, аритмии, инсульт, отек легких и венозные тромбоэмболии) были зарегистрированы в тех случаях, когда зачатие было результатом применения вспомогательных репродуктивных технологий (39).

Неблагоприятные исходы беременности

В 2018 году руководство ACOG и AHA выступило за сотрудничество в области выявления рисков и снижения частоты ССЗ у женщин (40).

 Неблагоприятные исходы беременности (НИБ) –  преэклампсия, гестационный диабет, маловесный для гестационного возраста ребёнок, маловесный ребёнок при рождении, задержка роста и преждевременные роды – чаще встречаются у женщин, имеющих факторы риска до беременности – гипертонию, непереносимость глюкозы, гиперлипидемию и ожирение. Все НИБ предвещают развитие ССЗ в будущем (41).

Был проведен зонтичный обзор, в котором изучалась связь между репродуктивными факторами у молодых женщин и последующими ССЗ (22). В обзор были включены 24 мета-анализа и 8 систематических обзоров с медианой наблюдения за пациентками 8-10 лет. Исследователи оценивали связь факторов, относящихся к фертильности, и неблагоприятных исходов беременности с будущими СС-событиями (комбинированные СС-исходы, ишемическая болезнь сердца, болезнь периферических артерий, инсульт и сердечная недостаточность). Наибольший риск – 3-кратное увеличение частоты застойной сердечной недостаточности – был обнаружен в отношении женщин с рецидивирующей преэклампсией. Преэклампсия ассоциировалась с 2-кратным увеличением риска наступления комбинированных СС-исходов, включая ишемическую болезнь сердца и инсульт. Гестационная гипертензия, разрыв плаценты и привычное невынашивание беременности были связаны с 1,5-1,9-кратным увеличением риска. Раннее менархе, преждевременные роды и СПКЯ увеличивали риск менее чем в 1,5 раза.

По данным другого исследования, гипертоническая болезнь при первой беременности была связана со значительным повышением риска ССЗ (ИБС или инсульта) (ОР 1,6) (42). При сравнении преэклампсии и гестационной гипертензии преэклампсия ассоциировалась с 2,2-кратным увеличением риска ИБС, а гестационная гипертензия - с 1,6-кратным увеличением риска инсульта (42). 

К потенциальным физиологическим механизмам, связывающим гипертензивные нарушения при беременности с ССЗ, относятся эндотелиальная дисфункция и воспаление (14). Анализ менделевской рандомизации показал, что любое гипертензивное расстройство беременности связано с ИБС и ишемическим инсультом (43).

Более глубокому пониманию масштабов рисков, возникающих во время беременности, способствует завоевывающая в последнее время популярность концепция «межпоколенческого жизненного цикла», подчеркивающая значимость вопроса о том, как течение беременности матери влияет на плод (44). Анализ датских национальных медицинских регистров показал, что у детей, родившихся у матерей с гипертонической болезнью во время беременности, повышен риск развития диабета (45).

Особую сложность представляет собой вопрос о неблагоприятных исходах беременности. На фоне признания необходимости сотрудничества кардиологов и акушеров для выявления риска и снижения частоты развития ССЗ (40), было предложено уделять особое внимание консультированию до беременности, наблюдению во время беременности, продуманному планированию родов и длительному послеродовому наблюдению с соответствующим мультидисциплинарным уходом (44,46-49) В США, где показатели материнской смертности являются одними из самых высоких среди развитых стран, для выполнения этих задач в некоторых академических центрах были созданы кардио-акушерские отделения (46), что получило одобрение со стороны комиссии Ланцет (англ. Lancet Commission) (3).

Рак молочной железы

Рак молочной железы и ССЗ имеют общие факторы риска: возраст, питание, семейный анамнез, потребление алкоголя, заместительная гормональная терапия, ожирение/избыточный вес, физическая активность и употребление табака (50). 

Хотя рак молочной железы сам по себе не является репродуктивным фактором, его лечение часто приводит к нарушениям репродуктивной функции и выработки гормонов яичниками. Область кардиоонкологии возникла в связи с лучшим осознанием клиницистами далеко идущих сердечно-сосудистых последствий самого рака и его лечения. В одной из когорт из регистра рака под названием «Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты» (англ. Surveillance, Epidemiology, and End Results), включающей женщин, прошедших радикальное лечение локализованного рака молочной железы и оставшихся в живых через 5 лет после постановки первоначального диагноза, кумулятивная частота смертности, не связанной с раком молочной железы, была почти в 7 раз выше, чем кумулятивная частота смертности от рака молочной железы. Наиболее частой причиной смерти были ССЗ – 30% (51).

Различные методы лечения рака: химиотерапия, лучевая терапия и эндокринная терапия, – по-разному влияют на СС-риск. Химиотерапия способствует развитию индуцированной недостаточности яичников, а такие препараты как антрациклины и трастузумаб непосредственно способствуют повреждению ССС, повышая риск развития застойной сердечной недостаточности (50). Лучевая терапия (ЛТ) грудной стенки повышает риск развития ишемической болезни сердца, повреждения клапанов и перикарда, а также кардиомиопатии (11,50,52,53). По данным исследования «Женская экологическая онкология и радиационная эпидемиология» (WECARE), в котором участвовали молодые женщины (моложе 55 лет) с раком молочной железы, левосторонняя ЛТ ассоциировалась со значимым увеличением числа СС-событий в 2,5 раза по сравнению с правосторонней ЛТ (54). По данным еще одного исследования, сердечная недостаточность и фибрилляция/трепетание предсердий были распространены в течение десяти лет после облучения (55).

По данным 5-летнего исследования, проведенного в Великобритании, в котором сравнивалась частота наступления СС-событий после начала эндокринной терапии (ингибиторы ароматазы (ИА) в сравнении с тамоксифеном), частота инфаркта миокарда или инсульта была схожей при применении разных видов терапии, тогда как при использовании ИА по сравнению с тамоксифеном частота сердечной недостаточности значимо увеличилась – на 86%, а СС-смертность – на 50% (52). По результатам еще одного анализа, при терапии селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов основным фактором СС-риска были тромботические события, в то время как при терапии ИА преобладали метаболический синдром, гипертензия и дислипидемия, а частота СС-событий увеличилась (56).

Таким образом, для женщин, проходящих лечение по поводу рака молочной железы, приоритетными являются скрининг и выявление факторов риска ССЗ, а также пропаганда здорового образа жизни. В отношении женщин, имеющих в анамнезе лечение рака молочной железы, необходимо продолжить реализацию этих мер. В зависимости от специфики лечения, развития симптомов и клинической картины может быть целесообразно направление на кардиологическое обследование для мониторинга функции сердца. Данная мера получила одобрение комиссии Ланцет (англ. Lancet Commission) (3,50,53).

Менопауза

В отличие от описанных выше репродуктивных факторов, с которыми сталкиваются лишь некоторые женщины, менопауза представляет собой общее явление для всех фертильных женщин, имеющих при рождении яичники и доживших до определенного возраста. Менопаузальный переход можно считать ознаменованием начала второй половины жизни, вследствие чего появляется возможность пересмотреть образ жизни, признать текущие и потенциальные проблемы со здоровьем и сподвигнуть женщину к активному подходу к обеспечению благополучия в будущем, особенно – сердечно-сосудистого благополучия (57). Исследователи недавно рассмотрели сложные кардиометаболические изменения, которые происходят при менопаузальном переходе (13,16, 58).

 Были выделены четыре ключевых фактора, способные повлиять на риск развития ССЗ: изменения кардиометаболического здоровья, симптомы менопаузы, продолжительность репродуктивного периода и менопаузальная гормональная терапия.

Изменения кардиометаболического здоровья

Метаболический синдром, сопровождающийся усилением субклинического атеросклероза, более распространен в период менопаузального перехода (16,58). С точки зрения клинической картины происходит увеличение массы тела (вследствие старения) и перераспределение жировой ткани в виде абдоминального ожирения (вследствие менопаузы), при этом увеличивается и количество висцеральной жировой ткани (58). Повышенная инсулинорезистентность, ухудшение липидного профиля (повышение уровня липопротеинов низкой плотности и триглицеридов), изменения в составе и метаболизме скелетных мышц также могут вносить свой вклад в неблагоприятный кардиометаболический профиль, связанный с менопаузальным переходом (16,58).

Вазомоторные симптомы

Из всех многочисленных симптомов, связанных с менопаузальным переходом, сердечно-сосудистый риск ассоциирован с вазомоторными симптомами (ВМС), нарушениями сна и депрессией. Проспективные лонгитюдные данные, полученные в рамках «Исследования женщин всей страны» (SWAN), впервые позволили выявить наличие различных паттернов ВМС в течение менопаузального перехода (59). 

Раннее начало проявления ВМС, сохраняющихся или уменьшающихся после менопаузы, было связано с увеличением толщины слоя интима-медиа сонной артерии (59). Была подтверждена связь неблагоприятного риска развития ССЗ с ранним началом ВМС у женщин в пременопаузе (60).

 Было показано, что у женщин с ВМС ухудшается функция эндотелия, увеличивается кальцификация аорты, кальцификация коронарных артерий (КА), больше толщина комплекса интима-медиа сонных артерий и количество каротидных бляшек, у них также резко снижается вагусный контроль сердца, чаще встречается избыточная масса тела или ожирение, а также раннее начало проявления ВМС (в возрасте 40-53 лет) (61). Данные о связи между ВМС и риском развития ССЗ были получены во многих когортах, в том числе по результатам исследований SWAN, WISE, «Исследование здоровой женщины» (англ. Healthy Woman Study), MsHeart (61), а также «Международной группой изучения репродуктивного здоровья в течение всей жизни (англ. International Collaboration for a Life Course Approach to Women's Reproductive Health) и «Консорциумом по изучению хронических заболеваний» (англ. Chronic Disease Events Consortium) (62). Раннее возникновение ВМС является одним из самых сильных предикторов субклинических ССЗ среди многих оцениваемых ковариат – он сильнее, чем факторы риска развития ССЗ и уровень половых стероидных гормонов (61).

 Исследователи, работавшие над SWAN, также выявили почти 2-кратное увеличение риска клинических СС-событий у женщин, сообщающих о частых ВМС продолжительностью в два десятилетия (63). Возможно, ВМС - новый, специфичный для женщин фактор риска развития ССЗ (63). С ВМС ассоциируются гипертензивные расстройства во время беременности и гестационный сахарный диабет (64,65). Приведет ли лечение ВМС к снижению риска ССЗ, неизвестно.

Продолжительность репродуктивного периода

Репродуктивный период длится от менархе до менопаузы и составляет примерно 40 лет. У женщин, у которых менопауза наступает в возрасте до 40 лет, а репродуктивный период составляет менее 30 лет, риск развития ССЗ выше (11). В результате анализа сводных данных 15-ти обсервационных исследований, проведенных в пяти странах и включавших 301 438 женщин, было установлено, что у тех женщин, у которых менопауза наступила раньше достижения ими возраста 40 лет, риск развития ССЗ повышен (66). Частота событий составила 4,1/1000 человеко-лет; ОР 1,55 (95% ДИ 1,38-1,73), что согласуется с оценками, полученными в других исследованиях (22,67, 68). Сокращение репродуктивного периода ассоциируется с повышенным риском развития ишемической болезни сердца (21), застойной сердечной недостаточности (69), и диабета (70).

В настоящее время активно изучается и обсуждается вопрос о том, отражают ли эти связи общее происхождение (генетика, образ жизни, экологические риски), приводящее к преждевременному старению или же они попросту обусловлены преждевременным дефицитом эстрогенов (71-73).

Менопаузальная гормональная терапия

В 80-х годах XX века на основе данных целого ряда наблюдательных исследований сообщалось о преимуществах эстрогеновой терапии в отношении факторов сердечно-сосудистого риска, суррогатных маркеров СС-риска и клинических СС-исходов (74). В исследовании «Постменопаузальное вмешательство с применением эстрогенов и прогестинов» (PEPI) сообщалось, что влияние конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) или микронизированного прогестерона (МП) на факторы риска ССЗ варьировалось от нейтрального до благоприятного (75). В последующих рандомизированных контролируемых исследованиях гормональной терапии участвовали женщины в возрасте 50-79 лет, при этом проводилась оценка вторичной (например, «Исследование сердца и эстроген-прогестиновой заместительной терапии», HERS) (76) и первичной (например, «Инициатива во имя здоровья женщин», WHI) (77,78) профилактики ССЗ, а полученные результаты были неутешительными. По данным WHI, риски (сердечный приступ, инсульт, тромбоз вен и рак молочной железы) перевесили профилактическую пользу (снижение частоты переломов и рака ободочной кишки) (78). При сравнении результатов исследования ККЭ в отдельности с результатами исследования комбинированной терапии (ККЭ плюс МПА) были выявлены различия в СС-исходах и РМЖ-исходах (больше событий при комбинированной терапии и меньше – при использовании только ККЭ) (78). В ходе дальнейшего анализа было выявлено преимущество в отношении смертности у более молодых женщин, принимающих только ККЭ (79, 80). В недавнем зонтичном обзоре, в котором были проанализированы данные 60-ти систематических обзоров, 102 мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований и 38 мета-анализов обсервационных исследований, сообщается и о преимуществе терапии только эстрогенами в отношении смертности от ССЗ, и о негативном влиянии МГТ на частоту инсультов и ССЗ (81).

С помощью стратифицированного анализа результатов WHI с разбивкой по 10-летним возрастным группам и количеству лет после менопаузы были получены более значимые для клинической практики оценки рисков и преимуществ (77,78). Так как у более молодых женщин (50- 59 лет) чаще встречаются беспокоящие их ВМС, обнадеживает тот факт, что для них риски были ниже, чем для женщин в возрасте 60 лет и старше (78). Большинство экспертных групп рекомендует проводить поэтапную оценку целесообразности и безопасности гормональной терапии для женщин, которые рассматривают возможность ее проведения с целью облегчения симптомов (57, 87) Этот процесс включает в себя анализ противопоказаний, стандартизированную оценку риска ССЗ и рака молочной железы, а также подтверждение состояния матки. Если женщина желает рассмотреть возможность применения гормональной терапии, то при отсутствии противопоказаний и низком исходном риске ССЗ и рака молочной железы ей открывается возможность использовать весь спектр решений гормональной терапии. Для женщин с промежуточным риском ССЗ предпочтительнее трансдермальная терапия эстрадиолом и микронизированным прогестероном, если это необходимо для защиты матки.

Трансдермальные препараты эстрадиола в меньшей степени влияют на факторы свертывания крови, артериальное давление, триглицериды, С-реактивный белок и глобулин, связывающий половые гормоны, и в меньших дозах предпочтительны для женщин с риском ВТЭ, гипертензией, гипертриглицеридемией, ожирением, метаболическим синдромом, диабетом и болезнью желчного пузыря в анамнезе (57). При этом в отношении женщин с высоким риском развития ССЗ следует рассмотреть негормональный вариант облегчения ВМС. Пероральный микронизированный прогестерон, по-видимому, не оказывает никакого или практически никакого отрицательного влияния на липиды (75). В ходе нескольких наблюдательных исследований, в которых оценивался риск тромбоза (ESTHER, E3N, «Исследование миллиона женщин» (англ. Million Women Study)), было установлено, что он выше при использовании МПА по сравнению с другими прогестинами (86-88). Микронизированный прогестерон и производные прегнана считаются нейтральными в отношении риска тромбоза (86).

Риски сердечно-сосудистых заболеваний и преимущества менопаузальной гормональной терапии

Каковы современные представления о риске ССЗ при начале гормональной терапии? В возрасте до 60 лет или в течение 10 лет после менопаузы соотношение пользы и риска благоприятно для лечения симптомов и снижения потери костной массы и частоты переломов. Если возраст больше 60 лет или с момента менопаузы прошло более 10 лет, то отмечается более высокий абсолютный риск инфаркта, инсульта, тромбоза и деменции (85). Каковы современные представления о пользе гормональной терапии в отношении ССЗ? Это – по-прежнему спорный вопрос.

Пересмотр гипотезы «окна терапевтических возможностей»

В связи с негативными результатами исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС, в которых принимали участие пациентки, в среднем на десять лет старше обычного возраста наступления менопаузы, гипотеза «окна терапевтических возможностей», первоначально предложенная Томасом Кларксоном по результатам его исследований на приматах, была пересмотрена (89). На основе полученных им данных первоначально предполагалось, что терапия эстрогенами может предотвратить ИБС, если ее начать в период, близкий к менопаузе, у молодых женщин с исходно здоровой сосудистой системой. Некоторые результаты исследования WHI соответствовали гипотезе «окна терапевтических возможностей». У женщин в возрасте 50-59 лет, получавших только эстроген в течение 7,2 лет, наблюдалось значительное снижение частоты ИМ и уровня коронарного кальция на конец исследования и снижение частоты реваскуляризации (78). Целью «Датского исследования по профилактике остеопороза» (DOPS) была оценка влияния гормональной терапии на здоровье костей у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. Это открытое исследование, в отношение которого был выдвинут ряд методологических замечаний, показало, что предварительно сформулированный исход по СС-безопасности – совокупный показатель смерти или госпитализации из-за ИМ или сердечной недостаточности – был снижен в конце 10-летнего периода терапии в группе женщин, получавших гормональную терапию (90). Для подтверждения гипотезы «окна терапевтических возможностей» были начаты два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с использованием суррогатных сердечно-сосудистых конечных точек: уровень коронарного кальция и толщина комплекса интима-медиа сонной артерии. В «Исследовании Кронос по ранней профилактике с помощью эстрогенов» (KEEPS) оценивались два эстрогенных препарата: более низкая доза конъюгированных конских эстрогенов, чем та, что использовалась в WHI, и трансдермальный эстрадиол в дозе, аналогичной ККЭ 0,625 мг; оба препарата применялись в циклическом режиме вместе с пероральным микронизированным прогестероном. По окончании исследования прогрессирование атеросклероза не отличалось в группах гормональной терапии и группе плацебо (91). В ходе исследования «Сравнение ранней и поздней постменопаузальной терапии эстрадиолом» (ELITE) оценивалась эффективность перорального эстрадиола с вагинальным прогестероном у женщин, у которых с менопаузы прошло менее 6 лет и более 10 лет. Через 5 лет  наблюдений у женщин, начавших принимать эстроген менее чем через 6 лет после менопаузы, толщина комплекса интима-медиа сонной артерии не увеличилась на столько, на сколько она увеличилась во второй группе; уровень коронарного кальция был сходным между группами терапии (92).

Указанные расхождения в результатах исследований могут быть связаны с различиями в возрасте участников, исходном состоянии здоровья, дозе эстрогена, препарате, способе применения или одновременном воздействии прогестагена. В результате некоторые специалисты не рекомендуют использовать эстроген для профилактики ИБС (3,57,85), в то время как другие (13,82) – допускают, что раннее применение эстрогеновой терапии может быть полезно для сосудов. Те исследования, которые поддерживают гипотезу «окна терапевтических возможностей», объединяет следующее: пероральные эстрогенные препараты применялись в дозах, эквивалентных или превышающих 0,625 мг ККЭ, прогестагены не применялись или применялись в малых дозах, продолжительность терапии составляла 5 и более лет, препараты назначались более молодым женщинам (< 60 лет), вскоре после менопаузы (≤ 6 лет) (74). На основании этих данных некоторые группы экспертов, в том числе IMS, говорят о возможности первичной профилактики, несмотря на то что гормональная терапия не имеет одобрения по этому показанию (82).

Продолжительность терапии

Возникают вопросы относительно продолжения гормональной терапии по мере увеличения возраста женщины или возобновления гормональной терапии в случае рецидива ВМС после ее прекращения (93). К сожалению, ввиду недостаточного количества доказательств безопасности прекращения и возобновления или продолжения терапии в течение длительного времени у женщин, начавших гормональную терапию во время менопаузы для облегчения симптомов ВМС, трудно дать уверенные рекомендации. В соответствии с клиническими консенсусными заявлениями, разрешается продолжать МГТ у здоровых женщин в возрасте ≥ 65 лет при отсутствии противопоказаний после ежегодного обсуждения предполагаемых рисков и пользы, и переоценки индивидуального состояния здоровья (57, 82-85). К общим рекомендуемым мерам относятся снижение дозы и рассмотрение возможности применения трансдермальных препаратов эстрогенов вместо пероральных (93). Если профиль безопасности меняется в свете новых факторов, связанных со здоровьем, наиболее разумным подходом может быть переход на негормональную терапию для облегчения симптомов (93).

Ранняя менопауза или преждевременная недостаточность яичников

Наряду с тем, что за 18 лет наблюдений в рамках WHI не было выявлено увеличения смертности ни в одной возрастной группе (75), было высказано предположение о преимуществе по этому показателю в отношении женщин с ранней менопаузой, обусловленной двусторонней сальпинго-оофорэктомией (ДСО). При применении только ККЭ (после гистерэктомии) и проведении ДСО в возрасте 50-59 лет смертность была снижена на 32%, а при проведении ДСО в возрасте до 45 лет - на 40% (80). Женщинам с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) или ранней менопаузой при отсутствии противопоказаний или повышенного риска ССЗ или рака молочной железы в общем рекомендуется начало гормональной терапии сразу после постановки диагноза и ее продолжение до предполагаемого возраста естественной менопаузы, когда можно будет заново оценить целесообразность продолжения терапии (57,83,85,94-99).

Большинство исследований выявили связь ПНЯ с риском сердечно-сосудистых заболеваний в среднем возрасте 922,68,100,101). В «Канадском лонгитюдном исследовании старения (англ. Canadian Longitudinal Study on Aging) у женщин с ПНЯ был более высокий 10-летний балл по Фремингемской шкале риска, чем у женщин с естественной менопаузой в предполагаемом возрасте, сравнимый с таковым у женщин с хирургической менопаузой (102). Большинство исследователей, хотя и не все, поддерживают вывод о наличии повышенного риска развития ССЗ у женщин с ПНЯ (103). По результатам менделевского рандомизированного исследования, с помощью которого было выявлено повышение риска развития ССЗ (фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и инсульт) при более раннем возрасте рождения первого ребенка, количестве живорожденных детей и более раннем возрасте менархе, не было обнаружено связи с возрастом наступления менопаузы (104). Эти данные заставляют задуматься и подчеркивают необходимость проведения дополнительных исследований для определения риска развития ССЗ и подтверждения практических рекомендаций.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В последние 5 лет в обновленных рекомендациях по первичной профилактике ССЗ у женщин особое внимание уделяется скринингу факторов риска, специфичных для пола (11,105,106). Сегодня клиницистам будет полезно принять подход «жизненного пути» с учетом репродуктивных факторов, обозначенный в этой «Белой книге» IMS. В будущем, как мы надеемся, полоспецифичные факторы риска будут включены в стандартизованные калькуляторы риска развития ССЗ. Тщательный мониторинг и ранняя модификация обнаруженных кардиометаболических факторов – это основные стратегии, которые позволят, по крайней мере частично, снизить повышенный сердечно-сосудистый риск, обусловленный этими репродуктивными факторами.

С точки зрения образа жизни (физические упражнения, питание, контроль веса, отказ от курения) рекомендации по профилактике универсальны. В дополнение к этим мерам WHF, в задачи которого входит работа со всеми народами/этносами, также рекомендует избегать алкоголя и стрессов. Рекомендации WHF по оценке и контролю артериального давления, уровня глюкозы и холестерина в крови совпадают с аналогичными рекомендациями в США и других развитых странах.

Одна из общепринятых стратегий заключается в поощрении пяти видов здорового поведения (правильное питание, физическая активность, отказ от табака, здоровый сон и контроль веса) наряду с рекомендациями по контролю трех факторов риска: липидов крови, глюкозы крови и артериального давления) (107). Концепция «идеального сердечно-сосудистого здоровья» подразумевает достижение всех этих целей (107). Однако в США распространенность идеального сердечно-сосудистого здоровья составляет менее 1%. Число лиц, у которых пять и более показателей находятся на идеальном уровне, уменьшается с возрастом: у подростков, в период полового созревания, – 45%, в 20-39 лет, в пик деторождения, – всего 32%, в 40-59 лет, в период менопаузального перехода, – всего 11%, а к 60 годам и старше, когда проявляются ССЗ, всего 4% достигают этой цели (107). Преимущества стремления к идеальному здоровью ССС хорошо известны. Помимо значительного снижения риска развития СС-событий и смертности, доказано снижение риска развития рака, деменции, терминальной почечной недостаточности и хронической обструктивной болезни легких. Также можно рассчитывать на улучшение когнитивных функций и качества жизни, увеличение продолжительности жизни и снижение затрат на медицинскую помощь (107).

С глобальной точки зрения остаются нерешенными задачи по профилактике ССЗ для всех. Необходимо устранить психологические, расовые, этнические, социально-экономические, географические и экологические факторы, которые приводят к неравенству в доступе к медицинской помощи, ресурсам, способствующим укреплению здоровья, и сердечно- сосудистому благополучию (3). Комиссия Лансет (англ. Lancet Commission) представила обзор конкретных условий, которые необходимо учитывать в отдельных географических регионах мира при определении и реализации стратегий профилактики (3). Осведомленность клиницистов о расовых и этнических различиях в факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и профилактических методах лечения в их родной стране является важным условием эффективного оказания медицинской помощи (108).

Итоговые рекомендации комиссии Комиссии Лансет:

(1)       Устранение пробела в знаниях с помощью клинических исследований с соответствующей мощностью и систем наблюдения за состоянием здоровья;

(2)       Повышение осведомленности женщин о сердечно-сосудистых заболеваниях с помощью образования;

(3)       Целенаправленная работа с хорошо известными, полоспецифичными и недостаточно часто распознаваемыми факторами риска посредством скрининга, выявления и раннего вмешательства; и

(4)       Укрепление систем здравоохранения и вовлечение медицинских работников.

ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ

·              Все больше репродуктивных факторов ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.

·              Разработка контрольного перечня репродуктивных факторов, связанных с повышенным риском развития ССЗ, поможет врачам собрать соответствующий анамнез у своих пациентов, усилить наблюдение за традиционными рисками развития ССЗ и рекомендовать соответствующие профилактические меры.

·              Принятие полоспецифичных факторов в качестве рисков развития ССЗ, включаемых в официальные калькуляторы риска, повысит общую осведомленность и подтвердит их важность.

·              Предполагается, что проведение профилактических мероприятий на ранних этапах, при первичном обнаружении репродуктивного фактора, позволит улучшить сердечно-сосудистые исходы.

·              Усиление профилактических мер при каждом посещении врача позволит повысить осведомленность женщин о ССЗ и стимулировать усилия, направленные на профилактику.

Потенциальные конфликты интересов

Автор сообщает о том, что входит в состав Совета по мониторингу данных и безопасности клинических исследований компании ICON в интересах компании Mithra Pharmaceuticals.

Ответственность за содержание и написание статьи несет только автор.

 Источник финансирования: отсутствует.

 Текст статьи будет доступен для скачивания в ближайшее время...

Литература

1.             World Heart Federation. What is cardiovascular disease? Available at hiips://world-heart- federation.org/what-is-cvd/; accessed 6/24/23.

2.             World Heart Federation. Women & CVD. Available at hiips://world-heart- federation.org/what-we-do/women-cvd/; accessed 6/24/23.

3.             Vogel B, Acevedo M, Appelman Y, et al. The Lancet women and cardiovascular disease Commission: reducing the global burden by 2030. Lancet. 2021 Jun 19;397(10292):2385- 2438. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00684-X.

4.             Wenger NK, Lloyd-Jones DM, Elkind MSV, et al. American Heart Association. Call to Action for Cardiovascular Disease in Women: Epidemiology, Awareness, Access, and Delivery of Equitable Health Care: A Presidential Advisory from the American Heart Association. Circulation. 2022 Jun 7;145(23): e1059-e1071. doi: 10.1161/CIR.0000000000001071.

5.             Mosca L, Linfante AH, Benjamin EJ, et al. National study of physician awareness and adherence to cardiovascular disease prevention guidelines. Circulation. 2005 Feb 1;111(4):499-510. doi: 10.1161/01.CIR.0000154568.43333.82.

6.             Leifheit-Limson EC, D'Onofrio G, Daneshvar M, et al. Sex Differences in Cardiac Risk Factors, Perceived Risk, and Health Care Provider Discussion of Risk and Risk Modification Among Young Patients with Acute Myocardial Infarction: The VIRGO Study. J Am Coll Cardiol. 2015 Nov 3;66(18):1949-1957. doi: 10.1016/j.jacc.2015.08.859.

7.             Cushman M, Shay CM, Howard VJ, et al. American Heart Association. Ten-Year Differences in Women's Awareness Related to Coronary Heart Disease: Results of the 2019 American Heart Association National Survey: A Special Report from the American Heart Association. Circulation. 2021 Feb 16;143(7): e239-e248. doi: 10.1161/CIR.0000000000000907.

8.             Mehta LS, Beckie TM, DeVon HA, et al. Acute myocardial infarction in women. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2016; 133:916–947.

9.             Stuenkel CA. Do we have new preventive strategies for optimizing cardiovascular health in women? Climacteric. 2019 Apr;22(2):133-139. doi: 10.1080/13697137.2018.1561665.

10.         Aggarwal NR, Patel HN, Mehta LS, et al. Sex Differences in Ischemic Heart Disease: Advances, Obstacles, and Next Steps. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2018 Feb;11(2): e004437. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.117.004437.

11.  Agarwala A, Michos ED, Samad Z, et al. The Use of Sex-Specific Factors in the Assessment of Women's Cardiovascular Risk. Circulation. 2020 Feb 18;141(7):592-599. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043429.

Список литературы полностью доступен в оригинальной версии статьи в источнике: https://www.imsociety.org/education/world-menopause-day/#whitepaper