Есть ли надежда в борьбе со старением?
Есть ли надежда в борьбе со старением?
Геронтология ─ наука, изучающая биологические, социальные и психологические аспекты старения человека, его причины и способы борьбы с ним, отдаляющие начало развития возрастных болезней и увеличивая продолжительность жизни. В прошлом году эксперты-геронтологи провели виртуальный научный симпозиум в Нью-йоркской Академии наук. В ходе презентаций и дискуссий были представлены последние достижения в понимании механизмов, лежащих в основе биологического старения и способствующих уязвимости пожилых людей к внешним воздействиям. Идентификация биомаркеров старения может помочь в поиске вмешательств с целью предотвращения и лечения возрастные болезней. Материалы этого симпозиума опубликованы в журнале Annals of the New York Academy of Sciences.
Многие годы считалось, что поскольку процесс старения неизбежен, невозможно предотвратить или подвергнуть обратному развитию возрастные болезни. Стареющие клетки с безвозвратно поврежденной ДНК противостоят апоптозу и продолжают секретировать патогенные провоспалительные вещества.
Отчет экспертов выдвигает на первый план две экспериментальные модели: всестороннее изучение долгожителей и анализ того, как старение иммунной системы делает пожилых людей более уязвимыми для инфекций. Воздействие на старение нарушенного, не работающего должным образом иммунитета, который не может эффективно защитить человека от инфекции, стало особенно очевидным во время пандемии COVID-19.
В ходе симпозиума обсуждались доказательства того, что стареющие клетки могут ухудшить течение болезни у пожилых лиц в случаях инфекций (например, COVID-19), поскольку они приводят к так называемому «цитокиновому шторму». Эксперименты на старых мышах, которые подверглись генетической модификации или введению «сенолитических коктейлей» (senolytics: сенолитики, класс веществ, способствующих удалению стареющих клеток из организма), например, комбинации дазатиниба (dasatinib) и кверцетина (quercetin), защищала их от негативного влияния вирусных инфекций. Это открытие подтверждает гипотезу, что вовлеченные в повышение восприимчивости к процессам биологического старения факторы могут быть изменены посредством лечения.
Болезнь Альцгеймера является примером эффектов клеточного старения. Стареющие клетки способствуют развитию связанного со старением секреторного фенотипа, который может быть токсичным по отношению к соседним здоровым клеткам и позволяет процессам старения распространяться в пределах окружающих здоровых тканей. Этот эффект делает болезнь Альцгеймера важной целью для изучения возможного использование сенолитиков. Несмотря на продолжающиеся экспериментальные и клинические исследования, этот класс веществ не должен рассматриваться как метод возможного увеличения продолжительности жизни или лечения определенных заболеваний старения из-за пока полностью не изученных профилей безопасности.
Кроме того, вещества, стимулирующие аутофагию, могут представлять интерес для исследователей в области разработки возможного лечения возрастных дегенеративных заболеваний. Аутофагия ─ одна из форм запрограммированной гибели/деградации клетки, в результате чего происходит поглощение и «переваривание» лизосомами состарившихся или поврежденных молекул или органелл собственной клетки, что необходимо для обновления клеточных структур.
Оценка терапевтических эффектов
Американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) не признает противодействие старению в качестве признака для одобрения препарата из-за отсутствия надежных маркеров для оценки того, оказывает ли данное лечение значимое влияние на процессы старения. Однако представляется возможным оценивать терапевтические эффекты кандидатов в препараты «против старения» с использованием ряда биомаркеров.
Соматотропный гормон (соматотропин) и инсулиноподобный фактор роста типа 1 (ИФР-1). Экспериментальные данные и результаты клинических исследований с участием долгожителей позволяют полагать, что низкие уровни соматотропина и ИФР-1 способствуют повышению продолжительности жизни и могут стать терапевтической целью. Однако недавно полученные результаты показали, что назначение соматотропина не несет выгоды пожилым лицам из-за противодействия протеостазису (proteostasis, система контроля за синтезом и обменом белков, нарушение которой ведет к накоплению в организме поврежденных белков), а также другим механизмам поддержания жизнеспособности клеток в более старшем возрасте.
Эпигенетика ─ раздел биологии, изучающий изменения фенотипа, не вызванные изменением последовательностей ДНК во время роста и деления клеток. На основе метилирования ДНК была предложена идея «эпигенетических часов», позволяющая определить биологический возраст ткани, клетки или органа, чтобы сравнить биологический возраст с хронологическим возрастом. Повышение эпигенетического возраста связано с увеличением риска смертности, рака молочной железы и неалкогольной жировой болезни печени. Поэтому, метилирование ДНК также может быть терапевтическим биомаркером старения.
Метаболомика изучает конечные и промежуточные продукты обмена веществ в клетке. Старение живого организма тесно связано с системными метаболическими изменениями, но из-за многоуровневого и сетевого характера отдельных метаболических путей в организме возникает сложность понимания этих связей в целом. Ученые надеются, что изучение различных метаболомов со временем облегчит идентификацию связи между генетическими полиморфизмами и долголетием, поскольку большинство известных полиморфизмов может объяснить менее 0,5% вариаций долгожительства. Например, в исследованиях близнецов установлено, что «на генетику» приходится только 20-30% наблюдаемых вариаций продолжительности жизни
Трансляционная стратегия (translational strategy) в медицине направлена на координирование использования новых знаний в клинической практике и наоборот перенос клинических наблюдений и вопросов в научные гипотезы для их проверки в лабораторных условиях.
Новые трансляционные исследования
В настоящее время влияние метформина на процессы старения изучается на самом современном уровне, например, в Targeting Aging with Metformin (TAME) клиническом исследовании. Дополнительная цель состоит в том, чтобы создать нормативную базу, следуя которой будущие новые методы лечения смогут получить одобрение FDA.
Среди ультрасовременных изысканий есть три многообещающие терапевтические цели. Первая цель: производство аденозинтрифосфата (АТФ), уровни которого существенно уменьшаются в ходе старения. Вторая цель: разработка веществ для усиления аутофагии, чтобы лечить нейродегенеративные заболевания. Третья цель: перепрограммирование эпигенома в направлении к более «молодому» состоянию.
Также крайне важны исследования в области митохондриальной дисфункции, потому что она тесно вовлечена в развитие возрастных болезней. Исследователи отметили, что экспрессия митохондриальных белков зависит от возраста и находится под ингибирующим влиянием соматотропина и ИФР-1. Митохондриальные пептиды могут потенциально служить биомаркерами митохондриальной функции в исследованиях процессов старения и стать многообещающими терапевтическими целями при возрастных болезнях. Один из таких пептидов ─ гуманин (humanin), который в моделях in vitro и на животных показал способность оказывать цитопротекторное действие; были обнаружены его защитные эффекты на сердце, эндотелиальную функцию, мозг и печень. Возможно сохранение уровней гуманина положительно связано с долгожительством, т.к. у долгожителей и их потомков были обнаружены более высокие уровни этого белка.
Заключение
Существует обычная практика ─ лечить каждое возрастное заболевание индивидуально. Альтернативная стратегия должна быть направлена на признаки биологического старения, чтобы препятствовать развитию возрастных заболеваний в целом. Оценка биомаркеров старения могла бы сделать возможным изучение эффектов кратко- и долгосрочного лечения, которое минимизирует возрастные «поломки» на различных уровнях и увеличивает устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям, связанным с развитием болезней старения.
Источники:
DeVito LM, Barzilai N, Cuervo AM, et al. Extending human healthspan and longevity: a symposium report. Ann N Y Acad Sci 2022 Jan;1507(1):70-83. doi: 10.1111/nyas.14681.
https://www.medscape.com/viewarticle/985809#vp_2
скачать файл:
Многие годы считалось, что поскольку процесс старения неизбежен, невозможно предотвратить или подвергнуть обратному развитию возрастные болезни. Стареющие клетки с безвозвратно поврежденной ДНК противостоят апоптозу и продолжают секретировать патогенные провоспалительные вещества.
Отчет экспертов выдвигает на первый план две экспериментальные модели: всестороннее изучение долгожителей и анализ того, как старение иммунной системы делает пожилых людей более уязвимыми для инфекций. Воздействие на старение нарушенного, не работающего должным образом иммунитета, который не может эффективно защитить человека от инфекции, стало особенно очевидным во время пандемии COVID-19.
В ходе симпозиума обсуждались доказательства того, что стареющие клетки могут ухудшить течение болезни у пожилых лиц в случаях инфекций (например, COVID-19), поскольку они приводят к так называемому «цитокиновому шторму». Эксперименты на старых мышах, которые подверглись генетической модификации или введению «сенолитических коктейлей» (senolytics: сенолитики, класс веществ, способствующих удалению стареющих клеток из организма), например, комбинации дазатиниба (dasatinib) и кверцетина (quercetin), защищала их от негативного влияния вирусных инфекций. Это открытие подтверждает гипотезу, что вовлеченные в повышение восприимчивости к процессам биологического старения факторы могут быть изменены посредством лечения.
Болезнь Альцгеймера является примером эффектов клеточного старения. Стареющие клетки способствуют развитию связанного со старением секреторного фенотипа, который может быть токсичным по отношению к соседним здоровым клеткам и позволяет процессам старения распространяться в пределах окружающих здоровых тканей. Этот эффект делает болезнь Альцгеймера важной целью для изучения возможного использование сенолитиков. Несмотря на продолжающиеся экспериментальные и клинические исследования, этот класс веществ не должен рассматриваться как метод возможного увеличения продолжительности жизни или лечения определенных заболеваний старения из-за пока полностью не изученных профилей безопасности.
Кроме того, вещества, стимулирующие аутофагию, могут представлять интерес для исследователей в области разработки возможного лечения возрастных дегенеративных заболеваний. Аутофагия ─ одна из форм запрограммированной гибели/деградации клетки, в результате чего происходит поглощение и «переваривание» лизосомами состарившихся или поврежденных молекул или органелл собственной клетки, что необходимо для обновления клеточных структур.
Оценка терапевтических эффектов
Американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) не признает противодействие старению в качестве признака для одобрения препарата из-за отсутствия надежных маркеров для оценки того, оказывает ли данное лечение значимое влияние на процессы старения. Однако представляется возможным оценивать терапевтические эффекты кандидатов в препараты «против старения» с использованием ряда биомаркеров.
Соматотропный гормон (соматотропин) и инсулиноподобный фактор роста типа 1 (ИФР-1). Экспериментальные данные и результаты клинических исследований с участием долгожителей позволяют полагать, что низкие уровни соматотропина и ИФР-1 способствуют повышению продолжительности жизни и могут стать терапевтической целью. Однако недавно полученные результаты показали, что назначение соматотропина не несет выгоды пожилым лицам из-за противодействия протеостазису (proteostasis, система контроля за синтезом и обменом белков, нарушение которой ведет к накоплению в организме поврежденных белков), а также другим механизмам поддержания жизнеспособности клеток в более старшем возрасте.
Эпигенетика ─ раздел биологии, изучающий изменения фенотипа, не вызванные изменением последовательностей ДНК во время роста и деления клеток. На основе метилирования ДНК была предложена идея «эпигенетических часов», позволяющая определить биологический возраст ткани, клетки или органа, чтобы сравнить биологический возраст с хронологическим возрастом. Повышение эпигенетического возраста связано с увеличением риска смертности, рака молочной железы и неалкогольной жировой болезни печени. Поэтому, метилирование ДНК также может быть терапевтическим биомаркером старения.
Метаболомика изучает конечные и промежуточные продукты обмена веществ в клетке. Старение живого организма тесно связано с системными метаболическими изменениями, но из-за многоуровневого и сетевого характера отдельных метаболических путей в организме возникает сложность понимания этих связей в целом. Ученые надеются, что изучение различных метаболомов со временем облегчит идентификацию связи между генетическими полиморфизмами и долголетием, поскольку большинство известных полиморфизмов может объяснить менее 0,5% вариаций долгожительства. Например, в исследованиях близнецов установлено, что «на генетику» приходится только 20-30% наблюдаемых вариаций продолжительности жизни
Трансляционная стратегия (translational strategy) в медицине направлена на координирование использования новых знаний в клинической практике и наоборот перенос клинических наблюдений и вопросов в научные гипотезы для их проверки в лабораторных условиях.
Новые трансляционные исследования
В настоящее время влияние метформина на процессы старения изучается на самом современном уровне, например, в Targeting Aging with Metformin (TAME) клиническом исследовании. Дополнительная цель состоит в том, чтобы создать нормативную базу, следуя которой будущие новые методы лечения смогут получить одобрение FDA.
Среди ультрасовременных изысканий есть три многообещающие терапевтические цели. Первая цель: производство аденозинтрифосфата (АТФ), уровни которого существенно уменьшаются в ходе старения. Вторая цель: разработка веществ для усиления аутофагии, чтобы лечить нейродегенеративные заболевания. Третья цель: перепрограммирование эпигенома в направлении к более «молодому» состоянию.
Также крайне важны исследования в области митохондриальной дисфункции, потому что она тесно вовлечена в развитие возрастных болезней. Исследователи отметили, что экспрессия митохондриальных белков зависит от возраста и находится под ингибирующим влиянием соматотропина и ИФР-1. Митохондриальные пептиды могут потенциально служить биомаркерами митохондриальной функции в исследованиях процессов старения и стать многообещающими терапевтическими целями при возрастных болезнях. Один из таких пептидов ─ гуманин (humanin), который в моделях in vitro и на животных показал способность оказывать цитопротекторное действие; были обнаружены его защитные эффекты на сердце, эндотелиальную функцию, мозг и печень. Возможно сохранение уровней гуманина положительно связано с долгожительством, т.к. у долгожителей и их потомков были обнаружены более высокие уровни этого белка.
Заключение
Существует обычная практика ─ лечить каждое возрастное заболевание индивидуально. Альтернативная стратегия должна быть направлена на признаки биологического старения, чтобы препятствовать развитию возрастных заболеваний в целом. Оценка биомаркеров старения могла бы сделать возможным изучение эффектов кратко- и долгосрочного лечения, которое минимизирует возрастные «поломки» на различных уровнях и увеличивает устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям, связанным с развитием болезней старения.
Источники:
DeVito LM, Barzilai N, Cuervo AM, et al. Extending human healthspan and longevity: a symposium report. Ann N Y Acad Sci 2022 Jan;1507(1):70-83. doi: 10.1111/nyas.14681.
https://www.medscape.com/viewarticle/985809#vp_2
139