Метаболический синдром и деменция: новые данные

В журнале Diabetes Care опубликованы результаты крупного проспективного европейского исследования Whitehall II cohort study, в котором приняли участие более 10 000 государственных служащих Лондона, начатого еще в конце 1980-х годов Показано, что наличие бóльшего числа компонентов метаболического синдрома у лиц среднего возраста повышает риск развития деменции, однако эта взаимосвязь теряла статистическую значимость у участников в возрасте старше 70 лет. Сердечно-сосудистые заболевания, которым ранее предавалось ключевое значение, только частично способствовали увеличению риска деменции.

Результаты более ранних исследований демонстрировали непоследовательную связь между наличием метаболического синдрома (МС) и деменцией. Поэтому в рамках Whitehall II cohort study исследователи решили оценить возможную взаимосвязь между числом компонентов МС с учетом возраста участников и повышением риска развития деменции в последующем.1 В 1991 г. для участия в этом исследовании были зарегистрированы 10 308 лондонских государственных служащих обоего пола в возрасте 35-55 лет, которые каждые 4-5 лет заполняли специальную анкету и проходили клиническое обследование вплоть до 2016 г. С помощью электронной системы медицинской документации Британской Национальной службы здравоохранения были отслежены результаты всех участников (выбыли только 10 из них) вплоть до марта 2019 г.

Отдельные компоненты МС по классификации NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), такие как уровень глюкозы натощак, уровень триглицеридов (ТГ), окружность талии (ОТ), уровень артериального давления (АД) и липопротеинов высокой плотности холестерина (ЛПВП-ХС) измерялись у всех участников, разделенных на три возрастные группы: < 60 лет (n=7 265), 60-70 лет (n=6 660) и ≥ 70 лет (n=3 608). Диагноз МС ставился при выявлении трех из пяти компонентов по классификации NCEP ATP III.

Деменция в последующем была выявлена у 393 (5,4%), 497 (7,5%) и 284 (7,9%) в трех изучаемых возрастных группах, средний период наблюдения составил 20,8, 10,4 и 4,2 лет, соответственно. Диагностирование МС (≥ 3 компонентов) до возраста 60 лет (отношение рисков (ОР) 1,23 [95% ДИ 0,96, 1,57]), в возрасте 60-70 лет (ОР 1,14 [95% ДИ 0,91, 1,42]) или >70 лет (ОР 1,10 [95% ДИ 0,86, 1,40]) было связано с повышением риска деменции.

Специальные статистические модели позволили обнаружить повышение риска деменции у лиц в возрасте < 60 лет при наличии ≥ 1 (ОР 1,99 [95% ДИ 1,08, 3,66]) и ≥ 2 компонентов МС (ОР 1,69 [95% ДИ 1,12, 2,56]) в ходе последующего наблюдения даже в отсутствие ССЗ. В целом, каждый дополнительный компонент МС у лиц в возрасте >70 лет был связан с повышением риска деменции на 13% (ОР 1,13; 95% ДИ 1,05-1,23), а в возрасте 60-70 лет ─ на 8% (ОР 1,08; 95% ДИ, 1,00-1,16). Однако у лиц в возрасте >70 лет эта взаимосвязь теряла статистическую значимость (ОР 1,04; 95% ДИ, 0,96-1,13]).

Авторы исследования выявили также отдельные компоненты МС, которые определяли самый высокий риск деменции в изучаемых трех возрастных группах:

• Возраст < 60 лет: повышение ОТ (ОР 1,39 [95% ДИ 1,07, 1,81]), низкий уровень ЛПВП-ХС (ОР 1,30 [95% ДИ 1,02, 1,66]) и повышение уровня АД (ОР 1,34 [95% ДИ 1,09, 1,63]).

• Возраст 60-70 лет: низкий уровень ЛПВП-ХС (ОР 1,60 [95% ДИ 1,02, 1,57]) и повышение уровня глюкозы натощак (ОР 1,40 [95% ДИ 1,12, 1,74]).

• Возраст > 70 лет: повышение уровня глюкозы натощак (ОР 1,38 [95% ДИ 1,07, 1,79]).

Изучение отдельных компонентов МС в среднем и в более старшем возрасте показало значение возраста для степени влияния метаболических нарушений на риск развития деменции в последующем. Оказалось, что взаимосвязь между высоким метаболическим риском и деменцией невозможно полностью объяснить наличием ССЗ, так как ее риск мог повышаться в последующем у лиц без сердечно-сосудистых нарушений.

На данный момент времени разработка «лекарства от деменции» остается труднодостижимой задачей, что делает важным развитие профилактических стратегий. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости лечения отдельных компонентов МС у лиц среднего возраста, даже имеющих менее трех его компонентов, необходимых для постановки диагноза.

Результаты Whitehall II cohort study согласуются с данными более ранних исследований, также показавших, что MС, особенно при продолжительном течении, связан со снижением когнитивной функции и с деменцией. В одном крупном исследовании было обнаружено, что у лиц в возрасте ≥ 55 лет с нормальным исходным когнитивным статусом, отдельные компоненты МС (абдоминальное ожирение, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертензия и гипертриглицеридемия), связаны с последующим снижением когнитивной функции.2 Такие характеристики МС, как высокий уровень глюкозы в плазме и повышение АД особо значимо коррелировали с когнитивными нарушениями.3 Пока не получено четких доказательств корреляции между МС и болезнью Альцгеймера,4 однако для лиц с МС характерно ускоренное формирование так называемого, умеренного когнитивного расстройства, являющегося предшественником этого заболевания, по сравнению с лицами без МС.5

Таким образом, своевременное обнаружение и лечение МС может явиться экономически рентабельным способом снижения выраженности когнитивных нарушений в будущем и возможно позволит отсрочить проявления деменции, если она генетически запрограммирована.

Метаболический синдром и менопауза

Изучение МС у женщин среднего возраста представляет большой интерес для клинициста, в связи со сложной патофизиологией, нередко прогрессирующим течением и высокой частотой сопутствующих заболеваний.6 Показано, что между 25 и 65 годами женщина в среднем может потерять до 6 кг от общей массы костной и мышечной ткани, но при этом содержание абдоминального / висцерального жира повышается почти в 4 раза, что является важнейшим компонентом МС.7

В постменопаузе МС диагностируется гораздо чаще (31–55%) по сравнению с общей популяцией взрослых женщин (20–25%).8-10 По данным недавнего мета-анализа распространенность МС среди женщин в постменопаузе (119 исследований; n=95 115) превышала таковую (отношение шансов (ОШ) ─ 3,54 (95% ДИ 2,92-4,30) у женщин в пременопаузе (23 исследования; n=66 801), как и отдельных компонентов МС, таких как гипергликемия натощак, повышение уровня липопротеинов низкой плотности холестерина (ЛПНП-ХС) и ТГ.9 Риск МС особенно возрастал у женщин с хирургической менопаузой (ОШ ─1,51, 95% ДИ 1,21–1,90).10

Возможности МГТ: кардиометаболическое здоровье и когнитивная функция

В последних рекомендациях Международного общества по менопаузе (International Menopause Society (IMS)) одно из ключевых положений звучит следующим образом11:

• Накопление абдоминальной жировой массы в менопаузальном периоде ослабляется на фоне терапии эстрогенами, при этом уменьшается общая жировая масса, улучшается чувствительность к инсулину и снижается частота развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). [Уровень доказательности A].

В последнее время повысился интерес смежных специалистов к изучению влияния менопаузы и менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на кардиометаболическое здоровье женщин в переходном периоде и в ранней постменопаузе, о чем свидетельствует совместный документ европейских гинекологов, эндокринологов и кардиологов.12 В нем представлены полезные для клиницистов практические выводы:

• Менопауза связана с центральным ожирением, инсулинорезистентностью и проатерогенным липидным профилем.

• Оценивайте уровни липидов и АД во время переходного периода, согласно текущим рекомендациям.

• Помните, что сопутствующие воспалительные заболевания повышают риск ССЗ.

• MГT может снизить риск ССЗ и общую смертность у женщин в возрасте < 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы.

• Раннее начало MГT в постменопаузе обладает самыми большими преимуществами в отношении сердечно-сосудистого здоровья.

Недавно опубликована позиция Североамериканского общества по менопаузе (North American Menopause Society (NAMS)) по вопросам гормональной терапии, в том числе, разъясняющая баланс пользы и риска этой терапии в отношении влияния на СД 2 типа, МС, композицию тела и когнитивные расстройства.13

Метаболический синдром, СД 2 типа и состав тела

Как уже отмечалось, период менопаузального перехода связан с накоплением жировой ткани и уменьшением мышечной массы.7 У женщин формирование центрального ожирения происходит после наступления менопаузы с поправкой на возраст, общую массу жира и уровень физической активности, только примерно через 2 года постменопаузы эти изменения несколько сглаживаются.14 На фоне гормональной терапии не было обнаружено заметных различий в траектория изменения веса или накопления жировой ткани по сравнению с теми женщинами, которые не получал эту терапию, что может объясняться небольшим числом участниц в рассматриваемых исследованиях.

Основные положения рекомендаций NAMS:13

• Гормональная терапия значительно снижает диагностирование новых случаев СД 2 типа, но не одобрена для этого показания. (Уровень доказательности I)

• СД 2 типа не служит противопоказанием для гормональной терапии симптомов менопаузы у здоровых в остальном женщин, которая может быть выгодной при соблюдении гликемического контроля. (Уровень доказательности II)

• Хотя гормональная терапия может помочь снизить накопление абдоминальной жировой ткани и увеличение веса, которые связаны с периодом менопаузального перехода, этот эффект не является значительным. (Уровень доказательности II)

Когнитивная функция и болезнь Альцгеймера

Как известно, существует две гипотезы относительно влияния МГТ на когнитивную функцию: гипотеза «критического окна» и гипотеза «ошибки оценки здоровой клетки» (healthy-cell bias), однако пока ни одна из них окончательно не подтверждена результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ) у женщин в постменопаузе. Согласно первой гипотезе, эстрогены могут оказать благоприятное влияние на когнитивную функцию в переходном периоде и ранней постменопаузе, однако ее использование в более старшем возрасте может оказать нейтральный или даже неблагоприятный эффект. Вторая гипотеза основывается на том, что эстрогены приносят когнитивную пользу только в случае «здорового» нейронального субстрата, но не в случае уже имеющихся нарушений, которые могут сформироваться, например, у женщин с СД 2 типа.

Результаты нескольких крупных наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что выбор времени для начала МГТ имеет ключевое значение по влиянию на риск болезни Альцгеймера: раннее начало терапии снижает, а позднее может повышать риск.15,16 В одном исследовании случай-контроль авторы не обнаружили повышения риска деменции в целом при использовании МГТ, но отметили некоторое увеличение риска болезни Альцгеймера при более длительном приеме эстроген-прогестагенной терапии.17 Результаты последующего 18-летнего наблюдении за участницами WHI показало снижение смертности от болезни Альцгеймера у женщин, рандомизированно получавших гормональную терапию, по сравнению с контрольной группой участниц, хотя эффект был значимым только у женщин, использовавших конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ), но не их комбинацию с медроксипрогестерона ацетатом (МПА).18 Противоречивость этих данных привела к более осторожным выводам экспертов NAMS.13

Основные положения рекомендаций NAMS:13

• В отсутствие более точных доказательств, гормональная терапия не рекомендуется ни в каком возрасте с целью профилактики или лечения снижения когнитивной функции или деменции. (Уровень доказательности I)

• Начало гормональной терапии повышает риск деменции у женщин в возрасте старше 65 лет, рандомизированных для получения КЭЭ и МПА, как было показано в WHI Memory Study (23 дополнительных случая на 10 000 женщин-лет). (Уровень доказательности I)

• Воздействие гормональной терапии может зависеть от исходного состояния когнитивной функции, когда более благоприятные эффекты наблюдаются у женщин с нормальной когнитивной функцией перед началом терапии. (Уровень доказательности II)

• Терапия эстрогенами может обладать преимуществами в отношении когнитивной функции, если она начата незамедлительно после гистерэктомии с двухсторонней овариоэктомией, но гормональная терапия в период ранней естественной постменопаузы оказывает нейтральное воздействие на когнитивную функцию. (Уровень доказательности II)

Заключение

Повышение распространенности МС у женщин среднего возраста, его многочисленные клинические проявления и прогрессирующий характер диктуют необходимость ранней диагностики и своевременного вмешательства. Это может помочь предотвратить серьезные, связанные с МС расстройства, например, деменцию, как показали результаты Whitehall II cohort study.1 Данная проблема приобретает особую важность, поскольку число лиц с болезнью Альцгеймера в течение ближайших десятилетий значительно возрастет, предположительно с 57 млн. в 2019 г. до 152 млн. в 2050 г.19 Уже сейчас в США более чем один человек из 9-ти в возрасте ˃ 65 лет страдает деменцией.

Здоровый образ жизни, а именно, адекватные физические занятия, когнитивный тренинг и сбалансированная диета могут существенно снизить риск развития деменции 20-22 и увеличить продолжительность жизни без этих нарушений.23 Средиземноморская диета содержит, по крайней мере, шесть классов фенольных компонентов с сильными антиоксидантными свойствами, что также важно для профилактики МС.24 Своевременно назначенная по показаниям для лечения менопаузальных расстройств МГТ может оказать благоприятное профилактическое влияние на отдельные компоненты МС и снижение когнитивной функции, хотя и не рекомендована для этих показаний.

Источники:

1. Machado-Fragua MD, Fayosse A, Yerramalla MS, et al. Association of Metabolic Syndrome With Incident Dementia: Role of Number and Age at Measurement of Components in a 28-Year Follow-up of the Whitehall II Cohort Study. Diabetes Care dc220206. https://doi.org/10.2337/dc22-0206

2. Ng TP, Feng L, Nyunt MS, et al. Metabolic syndrome and the risk of mild cognitive impairment and progression to dementia: follow-up of the Singapore Longitudinal Ageing Study Cohort. JAMA Neurol 2016;73:456–63. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4899

3. Tsai CK, Kao TW, Lee JT, et al. Increased risk of cognitive impairment in patients with components of metabolic syndrome. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4791. doi: 10.1097/MD.0000000000004791

4. Feng L, Chong MS, Lim WS, et al. Metabolic syndrome and amnestic mild cognitive impairment: Singapore Longitudinal Ageing Study-2 findings. JAD 2013;34:649–57. doi: 10.3233/JAD-121885

5. Solfrizzi V, Scafato E, Capurso C, et al. Metabolic syndrome, mild cognitive impairment, and progression to dementia. The Italian Longitudinal Study on aging. Neurobiol Aging 2011;32:1932–41. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.12.012.

6. Chedrau P, Pèrez-López FR. REVIEW. Metabolic syndrome during female midlife: what are the risks? Climacteric 2019 Apr;22(2):127-132. doi: 10.1080/13697137.2018.1561666

7. Rubin R. Postmenopausal Women With a “Normal” BMI Might Be Overweight or Even Obese. JAMA. 2018;319(12):1185-1187. doi:10.1001/jama.2018.0423

8. Marchi R, Dell’Agnolo CM, Lopes TCR, et al. Prevalence of metabolic syndrome in pre- and postmenopausal women. Arch Endocrinol Metab 2017;61:160-166. doi: 10.1590/2359-3997000000253.

9. Hallajzadeh J, Khoramdad M, Izadi N, et al. Metabolic syndrome and its components in premenopausal and postmenopausal women: a comprehensive systematic review and meta-analysis on observational studies. Menopause 2018;25(10):1155-11. doi: 10.1097/GME.0000000000001136

10. Pu D, Tan R, Yu Q, Wu J. Metabolic syndrome in menopause and associated factors: a meta-analysis., Climacteric 2017;20(6):583-591. doi: 10.1080/13697137.2017.1386649.

11. Baber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016;19(2):109–150. doi: 10.3109/13697137.2015.1129166

12. Maas AHEM, Rosano G, Cifkova R, et al. Cardiovascular health after menopause transition, pregnancy disorders, and other gynaecologic conditions: a consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists. Eur Heart J 2021;42:967–984. doi:10.1093/eurheartj/ehaa1044

13. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2022;29(7):767-794 DOI: 10.1097/GME.0000000000002028

14. Greendale GA, Sternfeld B, HuangM, et al. Changes in body composition and weight during the menopause transition. JCI Insight 2019;4:e124865. doi: 10.1172/jci.insight.124865

15. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, et al, Cache County Investigators. Hormone therapy and Alzheimer disease dementia: new findings from the Cache County Study. Neurology 2012;79:1846-1852. doi: 10.1212/WNL.0b013e318271f823

16. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, et al. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer disease: a prospective cohort study. Neurology 2017;88:1062-1068. doi: 10.1212/WNL.0000000000003696

17. Vinogradova Y, Dening T, Hippisley-Cox J, et al Use of menopausal hormone therapy and risk of dementia: nested case-control studies using QResearch and CPRD databases. BMJ 2021;374:n2182. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2182

18. Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, et al. WHI Investigators. Menopausal hormone therapy and long-term all-cause and cause-specific mortality: the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2017;318:927-938. doi: 10.1001/jama.2017.11217

19. Nichols E, Steinmetz JD, Vollset SE, et al. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health 2022;7:e105-25. doi: 10.1016/S2468-2667(21)00249-8

20. Lourida I, Hannon E, Littlejohns TJ, et al. Association of Lifestyle and Genetic Risk With Incidence of Dementia. JAMA 2019;322:430-7. doi: 10.1001/jama.2019.9879

21. Dhana K, Evans DA, Rajan KB, et al. Healthy lifestyle and the risk of Alzheimer dementia: Findings from 2 longitudinal studies. Neurology 2020;95:e374-83. doi: 10.1212/WNL.0000000000009816

22. Brislane Á, Sculthorpe NF, Davenport MH, Beaumont A. Exercise training and vascular function in postmenopausal individuals: a systematic review and meta-analysis. Menopause 2022;29(8):982-992. doi:10.1097/GME.0000000000002000

23. Li Y, Pan A, Wang DD, et al. Impact of Healthy Lifestyle Factors on Life Expectancies in the US Population. Circulation 2018;138:345-55. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032047

24. Alkhatib DH Jaleel A, Tariq MNM, et al. The Role of Bioactive Compounds from Dietary Spices in the Management of Metabolic Syndrome: An Overview. Nutrients 2021;14(1):175.doi:10.3390/nu14010175